Este cunoscut faptul ca fibromul uterin afecteaza pana la 40% dintre femeile cu varste intre 35 si 55 ani, adica 24 milioane de femei din Uniunea Europeana si 20 milioane din America de Nord. In acest context, un nou studiu PEARL III a demonstrat ca tratamentul pre-operator al simptomelor moderate si severe ale fibroamelor uterine la femeile adulte de varsta fertila, numit ulipristal acetat, a inregistrat resultate bune si in cazul repetarii curei de 3 luni.
In plus, studiul a demonstrat ca ulipristal acetat
· a redus semnificativ dimensiunea fibroamelor, iar in cazul pacientelor care nu au fost supuse unei interventii chirurgicale, reducerea in volum s-a mentinut pana la 6 luni dupa oprirea tratamentului.
· a controlat sangerarile la peste 90% dintre paciente.
Date despre fibromul uterin
Raspandire
Fibromul uterin (cunoscut de asemenea si ca leiomiom sau miom) este cea mai frecventa tumora benigna, solida a tractului genital feminin in randul femeilor aflate la varsta fertila. Fibromul uterin afecteaza pana la 40% dintre femeile cu varste intre 35 si 55 ani, adica 24 milioane de femei din Uniunea Europeana si 20 milioane din America de Nord.
Factorii care duc la formarea fibroamelor uterine nu sunt cunoscute cu precizie, insa factorii de risc sunt:
· Factori ereditari: Daca in familie (mama, sora) a fost diagnosticat un fibrom uterin, exista un risc crescut sa apara aceasta afectiune.
· Rasa: Fibromul uterin are o incindenta mai mare in randul femeilor de culoare decat in randul femeilor caucaziene.
· Obezitatea: Femeile cu un index al masei corporale peste limita au un risc crescut sa dezvolte fibrom.
· Sarcina si nastere: Studiile arata ca sarcina si nasterea au un efect protector si pot reduce riscul de a dezvolta fibrom uterin.
Diagnosticare
Fibroamele uterine sunt diagnosticate in general prin examen pelvic sau ecografie vaginala realizate de un ginecolog.
Exista trei tipuri de fibrom uterin, in functie de zona in care sunt situate in interiorul uterului:
1. Fibroamele subseroase sunt situate la nivelul stratului extern al uterului, pe suprafata acestuia si pot creste dinspre perete spre interiorul cavitatii abdominale. Aceste fibroame nu provoaca decat rareori tulburari menstruale, dar pot crea dureri la nivelul altor organe.
2. Fibroamele intramurale cresc in interiorul peretelui uterin, determinand cresterea lor. Cresterea uterului poate fi confundata cu crestera in greutate sau cu sarcina. Este cea mai intalnita forma de fibrom, iar simptomele sale includ sangerari excesive, dureri abdominale, urinari dese si presiune pelvina.
3. Fibroamele submucoase se dezvolta sub endometru si pot determina sangerari excesive si prelungirea ciclului menstrual. Este cea mai rara forma de fibrom uterin.
Semne si simptome
Fibromul uterin este o boala determinate de mai multi factori, cu simptome extrem de variate care pot afecta calitatea vietii. Cele mai importante simptome sunt: sangerarile excesive, anemia, durerile si presiunea abdominala, cresterea frecventei urinare si infertilitae.
Sangerarile excesive, in special, pot duce la slabirea organismului si sunt asociate cu o serie de consecinte fizice, sociale si financiare (inclusiv o rata scazuta a prezentei femeilor afectate in mediul profesional, absente frecvente la locul de munca si pierderea venitului).
Ce optiuni de tratament exista
Scopul tratamentului este sa atenueze simptomele prin reducerea fibromului. Optiunea de tratament depinde de varsta femeii si de dorinta ei de a-si pastra sau nu fertilitatea si sa evite o interventie chirurgicala precum histerectomia.
Cel mai frecvent tratament al fibromului uterin este interventia chirugicala, incluzand:
· Histerectomia
· Embolizarea arterei uterine
· Miomectomia
· Ecografie tintita ghidata cu rezonanta magnetica (Magnetic resonance-guided focused ultrasound – MRgFUS)
Tratament pre-operator
Tratamentele pre-operatorii cu medicamente pot ameliora simptomele, si includ:
· Hormonul eliberator al ganodotropinelor (GnRH): Tratamentul hormonal a fost aprobat pentru prima data in 1995 si ajuta la tratarea fibromului uterin prin reducerea nivelului de estrogen si progesteron pentru a induce o stare temporara de menopauza. Odata ce se incheie menstruatia, fibromul se reduce si anemia se diminueaza. Utilizarea este limitata la sase luni, totusi, GnRH poate cauza simptome hipoestrogenice, inclusiv reducerea densitatii osoase.
· Modulator selectiv al receptorilor de progesteron (SPRM): Asa cum a fost publicat in New England Journal of Medicine, tratamentul de 12 saptamani cu administrare orala zilnica (vs. GnRH) este eficient in oprirea sangerarii, corecteaza anemia si reduce volumul fibromului inainte de realizarea operatiei. Astfel, imbunatateste calitatea vietii si are mai putine efecte secundare decat GnRH. Urmand datele favorabile privind eficienta si siguranta din studiul PEARL III si extensiei sale, tableta de 5 mg de ulipristal acetat are acum licenta in UE pentru doua cure de tratament pre-operator de 3 luni pentru tratarea fibromului uterin.
ULIPRISTAL ACETAT:
Date clinice convingatoare
Rezumat
Ulipristal acetat este un modulator selectiv al receptorilor de progesteron, pentru uz oral, autorizat pentru tratamentul pre-operator al simptomelor moderate pana la severe ale fibroamelor uterine la femeile adulte de varsta fertila. Au fost realizate patru studii clinice de faza 3, PEARL I, II, III si IV (PGL4001’s Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata) în principal în Europa. Toate cele patru studii au inclus femei care nu au ajuns înca la menopauza cu fibroame uterine simptomatice caracterizate prin sangerari menstruale abundente. Desi PEARL IV este înca în desfasurare, rezultatele studiului PEARL III au fost recent publicate. Concluziile studiilor PEARL I si II au fost publicate în editia jurnalului New England Journal of Medicine din 2 februarie 2012, iar rezultatele PEARL III si ale extensiei sale au fost publicate online în 13 martie 2014 în Fertility & Sterility
Rezultatele au demonstrat urmatoarele:
• Ulipristal acetat a controlat sangerarile la peste 90% dintre paciente.
• Sangerarile abundente au fost controlate mult mai rapid cu ulipristal acetat, în comparatie cu leuprolide acetat.
• Ulipristal acetat a redus semnificativ dimensiunea fibroamelor, iar în cazul pacientelor care nu au fost supuse unei interventii chirurgicale, reducerea în volum s-a mentinut pana la 6 luni dupa oprirea tratamentului.
PEARL I
Scopul acestui studiu clinic de faza III, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pe grupuri paralele, a fost de a compara eficacitatea si siguranta ulipristal acetat cu placebo în tratarea sangerarilor uterine si reducerea volumului fibroamelor. Studiul a inclus 242 de paciente si a fost finalizat în 2012. Studiul a demonstrat:
· Controlul sangerarilor uterine a fost mult mai eficient în grupurile la care s-a administrat ulipristal acetat comparativ cu placebo (la 91% si 92% în grupurile cu ulipristal acetat 5 mg, respectiv 10mg, comparativ cu 19% pacebo. P<0.001.)
· Ratele de amenoree au fost de 73%, 82% si 6% în grupurile cu ulipristal acetat 5 mg, 10 mg, respectiv placebo, iar amenoreea a intervenit în 10 zile la majoritatea pacientelor tratate cu ulipristal acetat.
· Media modificarilor în volumul total al fibroamelor a fost de -21%, -12% si +3% (P = 0.002 ulipristal acetat 5 mg vs. placebo, si P = 0.006 ulipristal acetat 10 mg vs. placebo).
· Comparativ cu placebo, ambele doze de ulipristal acetat au condus la diminuarea durerii (în special pentru durerile moderate sau severe), conform masuratorii realizate folosind chestionarul Short-Form McGill Pain Questionnaire.
· Ulipristal acetat a indus modificari endometriale histologice benigne care au fost solutionate în maxim 6 luni de la încheierea terapiei.
· Rata aparitiei oricaror efecte adverse nu a fost semnificativ diferita în randul celor trei grupuri. Cefaleea si tensiunea la nivelul sanilor au fost cele mai frecvente efecte adverse asociate cu ulipristal acetat, dar care nu au aparut cu mult mai frecvent comparativ cu placebo.
PEARL II
Scopul acestui studiu clinic de faza III, dublu-orb cu mascarea formei terapeutice a fost de a compara eficacitatea si siguranta utilizarii ulipristal acetat fata de leuprolid acetat injectabil, un agonist GnRH, în tratamentul pre-operator al fibroamelor uterine. Pacientele au fost tratate cu ulipristal 5 mg si 10 mg zilnic la care se adauga o injectie salina intramusculara o data pe luna, sau placebo oral zilnic la care se adauga o injectie IM cu leuprolide 3.75 o data pe luna, timp de 3 luni. Studiul a inclus 307 paciente si a fost finalizat în 2012. Acesta a demonstrat:
· Ulipristal acetat este la fel de eficient ca leuprolide acetat în controlarea sangerarilor (sangerarile uterine au fost controlate în 90%, respectiv 98% dintre cazuri cu ulipristal acetat 5 mg, respectiv 10 mg, si în 89% dintre cazurile care au primit leuprolide acetat).
· S-a observat un control semnificativ mai rapid al sangerarilor excesive la pacientele care au primit ulipristal acetat 5 mg sau 10 mg, comparativ cu cele tratate cu leuprolide acetat.
· S-a obtinut mai rapid amenoreea în grupurile tratate cu ulipristal acetat comparativ cu cele la care se administra leuprolide acetat (7 si 5 zile pentru ulipristal acetat 5 mg, respectiv 10 mg, vs. 21 zile pentru leuprolide acetat).
· Toate tratamentele au redus volumul a trei dintre cele mai mari fibroame (rata de diminuare medie în saptamana 13 de 36% si 42% în grupurile ulipristal acetat 5 mg si 10 mg, si 53% în grupurile care au primit leuprolide acetat).
· S-a observat ca ulipristal acetat are un efect de mai lunga durata asupra reducerii volumului fibromului pe parcursul perioadei de follow-up de sase luni fara tratament (la femeile care nu au avut interventii chirurgicale) comparativ cu leuprolide acetat.
· Au fost raportate bufeuri moderate pana la severe la 11% dintre pacientele care au primit ulipristal acetat 5 mg, la 10% dintre pacientele tratate cu ulipristal acetat 10 mg si la 40% dintre cele tratate cu leuprolide acetat (P<0.001 pentru fiecare doza de ulipristal acetat vs. leuprolide acetat).
· Nu s-au observat diferente majore între grupurile la care se administra ulipristat acetat si cele cu leuprolide acetat în ceea ce priveste proportia pacientelor care au raportat alte efecte adverse sau care au întrerupt tratamentul din cauza efectelor adverse.
PEARL III SI EXTENSIA SA
PEARL III si extensia sa au fost studii clinice de faza III deschise desfasurate pe termen lung, cu ulipristal acetat 10 mg, urmate de un studiu dublu-orb si controlat placebo în cadrul caruia s-a administrat progestin la finalul fiecarei serii de tratament cu ulipristal acetat.
Studiul PEARL III a recrutat 209 paciente si a fost finalizat în 2012. Studiul a cercetat eficienta si siguranta unui singur tratament deschis cu ulipristal acetat 10 mg timp de 3 luni, urmat de un interval randomizat, dublu-orb, controlat placebo de 10 zile în care s-a administrat progestin, norethisterone acetat, la paciente care prezentau fibroame uterine si sangerari uterine abundente.
La finalul studiului PEARL III, pacientele au putut alege sa continue tratamentul cu ulipristal acetat 10 mg în cadrul studiului de extensie. Acesta a inclus 3 serii de tratament suplimentare deschise cu ulipristal acetat 10 mg timp de 3 luni, fiecare urmate de un tratament de 10 zile dublu-orb cu norethisterone acetat sau placebo si apoi o perioada în care nu s-a administrat niciun tratament înainte de începerea urmatoarei serii. 132 de paciente au ales sa continue terapia medicala în cadrul studiului de extensie. Extensia PEARL III a evaluat eficacitatea si siguranta seriilor repetate de ulipristal acetat 10 mg asupra sangerarilor uterine, dimensiunii fibromului, durerii si calitatii vietii. A fost finalizat în 2013.
Studiul a demonstrat urmatoarele:
• Majoritatea pacientelor (aprox. 80%) prezentau amenoree, iar efectul a fost obtinut pe parcursul primei serii de tratament
• Controlul sangerarilor a fost obtinut dupa o medie de 2,0 zile de la initierea celei de-a doua serii de tratament cu UPA
• Dupa a doua serie de tratament cu UPA, 80% dintre paciente au prezentat o reducere semnificativa a volumului fibroamelor. Volumele a 3 dintre cele mai mari fibroame au fost reduse cu 63%.
• Dupa curele 1, 2 si 4 de tratament cu UPA, volumul a 3 dintre cele mai mari fibroame a fost redus cu 50%, 63% si 72%.
• Rezultatele acestui studiu indica faptul ca utilizarea mai multor cure pot maximiza beneficiile tratamentului cu Ulipristal acetat. Acest aspect trebuie confirmat cu alte date clinice în cadrul seriilor de tratament repetate (în cercetare).
• Durata actuala de tratament aprobata este de pana la 2 cure de tratament timp de 3 luni
• Serii repetate cu UPA nu au condus la cresterea incidentei PAEC
• Incidenta cazurilor de îngrosare a endometrului a scazut în urma curelor repetate cu UPA
• PAEC este reversibil dupa încetarea tratamentului, dupa cum s-a raportat si în cadrul studiilor PEARL I si II
• Adaugarea de NETA nu are impact asupra frecventei PAEC sau a îngrosarii endometrului
Durata aprobata a tratamentului este in prezent de pana la 2 cure a cate 3 luni.
PEARL IV
Este un studiu de faza III în desfasurare, multi-centru, randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele, pe termen lung, care cerceteaza eficienta si siguranta utilizarii de ulipristal acetat 5 mg si 10 mg pentru tratamentul fibroamelor uterine. Principalul obiectiv al acestui studiu este de a evalua eficienta si siguranta de durata a unui tratament on-off pe termen lung cu ulipristal acetat în doze de 5 mg si 10 mg asupra sangerarilor uterine, dimensiunii fibromului, durerii si calitatii vietii.
